La terapia combinata si mostra promettente nella gestione dell'iperplasia prostatica benigna

Sfondo

L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una malattia progressiva che causa sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) che influenzano sostanzialmente la qualità della vita di molti pazienti.

Gli uomini con IPB possono presentare SSLUTI più gravi, così come altri sintomi ed eventi quali ridotto flusso urinario, aumento dell’incidenza di infezioni del tratto urinario, ritenzione urinaria acuta e maggiore incidenza di interventi chirurgici per IPB, che hanno un impatto negativo maggiore sull’IPB. qualità di vita del paziente.

Il diidrotestosterone (DHT) è il principale androgeno responsabile della crescita eccessiva della prostata caratteristica dell’IPB, che viene convertito dal testosterone attraverso la catalisi della 5α-reduttasi (5AR) nella ghiandola prostatica.

Inoltre, il 5AR può partecipare al metabolismo degli steroidi e avere una stretta interazione con il recettore degli androgeni del testosterone. Un’espressione eccessiva di DHT innescherebbe la proliferazione delle cellule epiteliali e mesenchimali della prostata e porterebbe allo sviluppo di BPH.

Gli inibitori 5AR (5ARI) possono ridurre la concentrazione sierica di DHT e controllare lo sviluppo della prostata e la progressione dell’IPB inibendo questo enzima.

La dutasteride, un inibitore selettivo dei 5ARI di tipo 1 e di tipo 2, è il farmaco più frequentemente prescritto. Tuttavia, recenti studi clinici hanno scoperto che l’efficacia della dutasteride era limitata dai suoi effetti collaterali, principalmente legati alla disfunzione erettile, ai disturbi dell’eiaculazione e alla diminuzione della libido.

La tamsulosina, in quanto efficace bloccante del recettore α 1, migliora la disuria e altri sintomi dell’IPB bloccando selettivamente il recettore α 1A-adrenergico nella prostata rilassando la muscolatura liscia della ghiandola .

In considerazione del meccanismo unico di tamsulosina e dutasteride, la combinazione di questi due farmaci era fattibile ed è già stata esaminata in alcuni studi clinici. Attualmente non ci sono dati di medicina basata sull’evidenza per spiegare i vantaggi e gli svantaggi della combinazione di tamsulosina più dutasteride rispetto alla monoterapia con tamsulosina.

Abbiamo eseguito una meta-analisi per confermare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di tamsulosina più dutasteride rispetto alla monoterapia con tamsulosina nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna (IPB) nel corso di un ciclo di trattamento di almeno 1 anno.

Metodi

Gli studi randomizzati e controllati sono stati ricercati utilizzando MEDLINE, EMBASE e il Cochrane Register of Controlled Trials.

La revisione sistematica è stata condotta utilizzando gli elementi di reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le meta-analisi. I dati sono stati valutati e analizzati statisticamente utilizzando RevMan versione 5.3.0.

Risultati

Sono stati studiati cinque studi con 4.348 pazienti.

L’analisi ha rilevato che il gruppo in combinazione ha avuto un effetto significativamente maggiore sull’International Prostate Symptom Score (differenza media [MD], -1,43; intervallo di confidenza al 95% [CI], da -2,20 a -0,66; P = 0,0003), volume della prostata ( MD, - 10,13; IC al 95%, da - 12,38 a - 7,88; P < 0,00001), volume della zona di transizione (MD, - 3,18; IC al 95%, da - 3,57 a - 2,79; P < 0,0001), velocità massima del flusso urinario (MD , 1,05; IC al 95%, da 0,82 a 1,29; P < 0,00001), antigene prostatico specifico (MD, -0,54; 95%, da - 0,80 a - 0,29; P <0,0001) e volume residuo postminzionale (MD, - 3,85; 95 % IC, da -4,95 a -2,76; P <0,00001) rispetto al gruppo tamsulosina.

In termini di sicurezza, inclusi eventi avversi (odds ratio [OR], 2,06; IC al 95%, da 1,34 a 3,17; P = 0,001), disfunzione erettile (OR, 2,24; IC al 95%, da 1,73 a 2,92; P < 0,00001) , disturbi dell’eiaculazione (OR, 3,37; IC al 95%, da 1,97 a 5,79; P < 0,0001), eiaculazione retrograda (OR, 2,30; IC al 95%, da 1,08 a 4,93; P = 0,03), diminuzione della libido (OR, 2,25; 95% CI, da 1,53 a 3,31; P < 0,0001) e perdita di libido (OR, 3,38; IC al 95%, da 1,94 a 5,88; P < 0,0001), il gruppo in combinazione ha mostrato scarsa tolleranza rispetto a quello del gruppo con tamsulosina in monoterapia con ad eccezione delle vertigini (OR, 1,16 (IC al 95%, da 0,75 a 1,80; P = 0,50).

Il gruppo in combinazione ha ridotto significativamente il rischio di progressione clinica rispetto al gruppo tamsulosina, soprattutto nell’incidenza della progressione dei sintomi correlati all’IPB (OR, 0,56; IC al 95%, da 0,46 a 0,67; P <0,00001) e della ritenzione urinaria acuta (OR , 0,61; 95). %CI, da 0,38 a 0,98; P = 0,04).

Discussione

L’IPB è una condizione progressiva caratterizzata da crescita della prostata accompagnata da sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e disfunzione sessuale. Il trattamento clinico dell’IPB con 5ARI e/o bloccanti α1 è stato il trattamento di prima linea e i due farmaci hanno mostrato meccanismi d’azione diversi per influenzare la progressione dell’ipertrofia prostatica.

Attualmente, le linee guida dell’Associazione Europea di Urologia (EAU) raccomandano di offrire un trattamento combinato con un α1-bloccante e un 5ARI per gli uomini con LUTS da moderati a gravi e con un aumentato rischio di progressione della malattia (p. es., volume della prostata > 40 ml).

L’ultimo studio prospettico ha rilevato che la combinazione di tamsulosina più dutasteride è stata più efficace del placebo nel trattamento dei LUTS e può contribuire ad attenuare i disturbi dell’eiaculazione, soprattutto negli uomini sessualmente attivi con IPB.

Abbiamo eseguito questa meta-analisi per cinque studi comprendenti 4.348 partecipanti per confrontare l’efficacia e la sicurezza della combinazione di tamsulosina più dutasteride rispetto alla monoterapia con tamsulosina nel trattamento dell’IPB nell’arco di un ciclo di trattamento di almeno 1 anno.

Nel complesso, i risultati hanno suggerito che la terapia di combinazione con tamsulosina più dutasteride era più efficace della monoterapia con tamsulosina nei pazienti che cercavano un miglioramento dei sintomi.

Deslypere et al. hanno scoperto che la progressione dell’IPB era inseparabile dalla variazione del DHT che ha un’elevata affinità per il recettore degli androgeni e un effetto inibitorio sul testosterone.

Studi precedenti hanno suggerito che la terapia di combinazione riduceva marcatamente il rischio di progressione dei sintomi correlati all’IPB e della ritenzione urinaria acuta rispetto alla monoterapia con tamsulosina.

La dutasteride inibisce due sottotipi di 5AR e ha un’affinità 45 volte maggiore per il tipo I e un’affinità 2,5 volte maggiore per il tipo II rispetto alla finasteride. Come risultato di questa maggiore affinità, la dutasteride inibisce efficacemente il DHT molto più rapidamente della finasteride.

Il nostro studio ha scoperto che la dutasteride può essere utilizzata anche come ingrediente efficace in una combinazione di farmaci che può essere addirittura superiore ai trattamenti precedenti.

Per motivi di sicurezza, inclusi negli studi randomizzati, la disfunzione erettile, i disturbi dell’eiaculazione, l’eiaculazione retrograda, la diminuzione della libido, la perdita della libido, il gruppo in combinazione ha avuto un’incidenza maggiore rispetto al gruppo tamsulosina, ad eccezione delle vertigini.

Questi risultati hanno indicato che il medico dovrebbe spiegare ai pazienti i possibili effetti collaterali della combinazione a lungo termine del trattamento con tamsulosina più dutasteride prima di adottare questo trattamento.

Uno studio ha dimostrato che la terapia con dutasteride a lungo termine ha comportato un peggioramento della disfunzione erettile, una riduzione dei livelli di testosterone, un aumento del glucosio e un’alterazione dei profili lipidici, suggerendo uno squilibrio indotto della funzione metabolica e una compromissione della funzione gonadica. .

Manohar et al. hanno dimostrato che la tamsulosina ha una migliore efficacia nell’alleviare i sintomi dell’IPB e nella frequenza di una serie di reazioni avverse, come vertigini, diminuzione della pressione sanguigna, aumento della frequenza cardiaca, dolore addominale occasionale, nausea e reazioni allergiche.

Per quanto riguarda la progressione clinica dopo la somministrazione del farmaco, la terapia di combinazione può ridurre significativamente il rischio di progressione dei sintomi correlati all’IPB e della ritenzione urinaria acuta rispetto alla monoterapia con tamsulosina.

In un’altra valutazione della progressione clinica correlata all’IPB, che includeva incontinenza urinaria, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale, non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi di trattamento.

La tamsulosina può bloccare selettivamente il recettore adrenergico α 1 nella prostata per rilassare la muscolatura liscia della ghiandola, espandendo la parte prostatica dell’uretra, modificando i sintomi urinari e riducendo la possibilità di ritenzione urinaria acuta.