L’incidence du diabète de type 2 apparaissant chez les jeunes a augmenté parallèlement à l’augmentation du nombre d’enfants obèses aux États-Unis.1,2 Entre 2002 et 2012, l’incidence du diabète de type 2 a augmenté de 4,8 % chacune. année.3
Les processus pathologiques associés au diabète, notamment le développement d’une résistance à l’insuline et l’altération de la fonction des cellules bêta, progressent plus rapidement dans le diabète de type 2 qui se déclare chez les jeunes que dans le diabète qui se déclare à l’âge adulte. Ces facteurs entraînent un moins bon contrôle glycémique et un risque plus élevé de complications liées au diabète.1,4-7
L’étude SEARCH Diabetes in Youth Registry et une étude de registre menée dans la province canadienne du Manitoba ont montré une prévalence plus élevée de maladie rénale diabétique, d’hypertension, de maladie de la rétine et de maladie des nerfs périphériques chez les jeunes atteints de diabète de type 2 que chez ceux atteints de diabète de type 1.4 ,8
Les deux études étaient transversales ; l’étude SEARCH a rapporté des diagnostics post hoc et l’étude canadienne a identifié les résultats dans une base de données administrative. De plus, le fardeau des complications à l’âge de 21 ans dans la cohorte de l’étude SEARCH a été estimé à l’aide d’une modélisation.
Après calcul d’un taux de mortalité standardisé, les données de l’Australian National Death Index et de l’Australian National Diabetes Services Scheme ont montré une relation inverse entre l’âge d’apparition du diabète de type 2 et le risque de maladie à long terme. rein terminal.1,9
Le manque de données longitudinales prospectives a rendu difficile l’élaboration de lignes directrices fondées sur des données probantes pour la prévention et le traitement des complications du diabète de type 2 apparaissant chez les jeunes.
Les auteurs émettent l’hypothèse que le suivi longitudinal des participants à l’essai clinique Options de traitement pour le diabète de type 2 chez les adolescents et les jeunes (TODAY) montrerait une accumulation rapide de complications liées au diabète, y compris le développement de lésions dans les organes terminaux potentiellement mortels. .
Ils présentent ici l’incidence générale et le regroupement des complications. Les analyses ultérieures permettront une exploration plus approfondie des facteurs de risque, des traitements et des associations pour chaque complication.
| Méthodes |
> Conception d’essais cliniques
L’analyse du résultat principal de l’essai clinique TODAY et du protocole ont été publiés précédemment10. En résumé, 699 participants ont été inscrits dans 15 centres aux États-Unis entre 2004 et 2009.
Les participants étaient âgés de 10 à 17 ans et présentaient une durée de diabète de type 2 (définie selon les critères de l’American Diabetes Association 200210) inférieure à 2 ans, un indice de masse corporelle (IMC [poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres ]) égal ou supérieur au 85e centile, un taux de peptide C à jeun supérieur à 0,6 ng par millilitre et un test d’anticorps pancréatiques négatif.
Les participants éligibles ont été répartis au hasard pour recevoir de la metformine en monothérapie, de la metformine plus la rosiglitazone ou de la metformine plus une intervention intensive sur le mode de vie. Les participants ont été suivis pendant une moyenne de 3,9 ans (plage : 2 à 6,5).
Au total, 319 participants (45,6 %) présentaient un manque de contrôle glycémique (critère de jugement principal) : 51,7 % des participants ayant reçu de la metformine seule, 38,6 % de ceux ayant reçu de la metformine et de la rosiglitazone et 46,6 % de ceux ayant reçu de la metformine et de la rosiglitazone. Pourcentage de personnes ayant reçu de la metformine et une intervention sur le mode de vie.10 Les données sur les événements indésirables survenus au cours de l’essai ont déjà été publiées.10
| Conception de l’étude de suivi |
En 2011, ils ont recruté 572 participants (81,8 %) de l’essai TODAY dans l’étude de suivi TODAY2, qui s’est déroulée en deux phases. Au cours de la première phase (de mars 2011 à février 2014), les participants ont reçu tous les soins liés au diabète de l’étude et ont été traités par metformine avec ou sans insuline pour maintenir le contrôle glycémique ; Les données sur les événements indésirables ont été collectées de la même manière que dans l’essai TODAY.
De mars 2014 à janvier 2020, un total de 518 participants ont été transférés à la deuxième phase observationnelle de l’étude ; Il y avait des visites d’étude annuelles, mais un suivi médical était assuré par les prestataires de santé des participants.
Étant donné que l’étude ne proposait aucun traitement ni intervention au cours de cette phase, seuls les événements indésirables liés aux procédures de l’étude ont été évalués. Les deux phases de l’étude ont fourni une durée moyenne combinée de suivi de 10,2 ans. Les participants ayant eu un résultat de test génétique positif pour l’apparition d’un diabète juvénile ont été exclus de toutes les analyses.
| Surveillance |
L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de chaque centre participant. Tous les participants et leurs parents ou tuteurs ont fourni un consentement ou un assentiment éclairé écrit, en fonction de l’âge du participant, conformément aux directives locales.
L’étude a été conçue par le groupe d’étude TODAY, qui a collecté et analysé les données et a approuvé l’exactitude des données et de l’analyse. La première ébauche du manuscrit a été rédigée par le groupe de rédaction du manuscrit et le comité directeur a pris la décision de soumettre le manuscrit pour publication. Aucun accord de confidentialité n’a été imposé par le promoteur principal (l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales).
| Définitions des complications |
Des algorithmes similaires ont été utilisés pour la classification des complications liées au diabète dans l’essai clinique et dans les deux phases de l’étude de suivi, avec des différences dans la fréquence de collecte de données incorporées dans les algorithmes.
Toutes les analyses de laboratoire ont été effectuées au Northwest Lipid Research Laboratory selon les méthodes décrites précédemment.11 Une description détaillée des méthodes d’analyse et des définitions des complications est brièvement fournie ci-dessous.
| Hypertension |
La tension artérielle a été mesurée à chaque visite. L’hypertension a été définie comme une pression artérielle égale ou supérieure au 95e centile pour l’âge, le sexe et la taille ; une tension artérielle systolique d’au moins 130 mm Hg ou une tension artérielle diastolique d’au moins 80 mm Hg à trois reprises consécutives ; ou une pression artérielle élevée suivie du début d’un traitement antihypertenseur.12
| Dyslipidémie |
Les profils lipidiques à jeun ont été obtenus chaque année. La dyslipidémie du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) a été définie comme des niveaux consécutifs d’au moins 130 mg par décilitre (3,37 mmol par litre), calculés à l’aide de l’équation de Friedewald.
La dyslipidémie des triglycérides était définie comme des valeurs consécutives de triglycérides d’au moins 150 mg par décilitre (1,69 mmol par litre) ou une seule valeur lipidique élevée suivie du début d’un traitement hypolipémiant.13
| L’albuminurie comme marqueur de la maladie rénale diabétique |
Des échantillons d’urine ont été collectés chaque année. Si des valeurs anormales étaient constatées, le test était répété sur le premier échantillon obtenu le matin. L’albuminurie modérée était définie comme un rapport entre l’albumine urinaire (en milligrammes) et la créatinine (en grammes) de 30, et l’albuminurie sévère comme un rapport d’au moins 300 dans au moins deux des trois mesures.14
| Neuropathie diabétique |
Les scores de dépistage du Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) et du monofilament Semmes-Weinstein ont été réalisés chaque année.15 Les scores du MNSI vont de 0 à 8, des scores plus élevés indiquant des symptômes de neuropathie plus graves.
L’examen MNSI était considéré comme anormal si le score était supérieur à 2 lors d’au moins deux évaluations consécutives. L’examen du monofilament Semmes-Weinstein était considéré comme anormal si moins de 8 réponses sur 10 étaient correctes lors d’au moins deux examens consécutifs.15
| Maladie oculaire diabétique |
La photographie du fond d’œil a été réalisée deux fois à des fins de recherche (en 2010 ou 2011 et en 2017 ou 2018) et a été notée dans un centre de lecture centralisé par des examinateurs qui n’étaient pas au courant du traitement assigné aux participants.16
La maladie oculaire a été définie comme un score d’au moins 20 selon les critères du protocole de l’étude Early Treatment of Diabetic Retinopathy (les grades varient de 10 à 85, des valeurs plus élevées indiquant un degré plus élevé de rétinopathie), ou un œdème maculaire cliniquement significatif, ou les deux.
| Jugement des événements survenus en dehors de l’étude |
Au cours du suivi semestriel, les participants ont subi un entretien structuré pour identifier les événements survenus depuis la visite précédente. Les dossiers médicaux ont été obtenus pour évaluation par le comité d’évaluation des comorbidités selon les critères prédéfinis des lignes directrices.
| Analyse statistique |
Les caractéristiques démographiques, métaboliques et non métaboliques sont présentées sous forme de moyennes et d’écarts types ou de pourcentages. Les pourcentages de participants à chaque phase de l’étude qui n’ont pas atteint le contrôle glycémique ou qui souffraient d’hypertension, de dyslipidémie des LDL ou des triglycérides, ou d’albuminurie modérée ou sévère, sont rapportés à la fin de l’essai clinique.
Les complications ont été regroupées pour obtenir des classifications globales : l’albuminurie modérée et sévère a été classée comme maladie rénale, les résultats anormaux de l’examen MNSI et des monofilaments ont été classés comme neuropathie et la dyslipidémie des LDL ou des triglycérides comme dyslipidémie.
Le pourcentage de participants souffrant d’une maladie oculaire a été calculé. Les événements microvasculaires (maladie des nerfs, de la rétine et des reins) ont été ajoutés pour identifier la première occurrence d’un événement.
Les estimations de Kaplan-Meier ont été utilisées pour estimer toutes les incidences cumulées. Des modèles de régression à risques proportionnels de Cox univariés et multivariés distincts, incluant les données disponibles de tous les participants, ont été utilisés pour estimer le risque global de toute complication microvasculaire pour les covariables sélectionnées.
Les covariables prédéfinies sur la base d’associations connues ont été incluses dans les modèles de Cox en tant que covariables fixes ou variables dans le temps, y compris les valeurs moyennes arithmétiques pondérées dans le temps pour l’hémoglobine glyquée, l’IMC et la sensibilité à l’insuline (1 ÷ insuline à jeun).
Pour les participants pour lesquels il manquait une valeur de covariable, la valeur observée précédemment a été reportée. Tous les participants inscrits, quelle que soit la durée du suivi, ont été regroupés en fonction du nombre et du type de complications.
Les associations entre le nombre de complications microvasculaires et les facteurs de risque ont été évaluées à l’aide d’un modèle de probabilités proportionnelles logistiques cumulatives. Les complications survenues au cours de l’étude ont été comptées et les taux d’événements correspondants ont été calculés. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute).
Toutes les analyses ont été répétées à l’aide d’une cohorte de sensibilité comprenant des participants ayant effectué une visite de fin d’étude pour lesquels les valeurs de laboratoire étaient disponibles.
| Résultats |
Les complications sont plus fréquentes chez les patients souffrant d’hyperglycémie, d’hypertension et de dyslipidémie.
> Caractéristiques démographiques et métaboliques
Les caractéristiques des cohortes étaient similaires dans l’essai TODAY et dans les deux phases de l’étude TODAY2. À la fin de l’étude, l’âge moyen (± ET) des 500 participants évalués de mars 2014 à janvier 2020 et inclus dans l’analyse était de 26,4 ± 2,8 ans, et le délai moyen depuis le diagnostic de diabète était de 13,3 ± 1,8. années. Au total, 22 participants ayant confirmé un diabète apparu en milieu de vie ont été exclus des analyses.
Le taux médian d’hémoglobine glyquée a augmenté avec le temps et le pourcentage de participants présentant un taux d’hémoglobine glyquée dans la plage non diabétique (<6 % [48 mmol par mol]) a diminué par rapport à 75 % au départ (c’est-à-dire au moment de l’entrée dans l’essai clinique). ) à 19 % à 15 ans (c’est-à-dire à la fin de l’étude de suivi), et le pourcentage ayant un taux d’hémoglobine glyquée d’au moins 10 % (86 mmol par mol) était de 0 % au début de l’étude et 34 % à 15 ans.
L’IMC a augmenté par rapport au départ (atteignant un plateau entre 3 et 9 ans), suivi d’une diminution progressive ; mais l’IMC moyen global est resté dans la fourchette étroite de 35 à 37,5. Les médicaments contre le diabète que les participants prenaient à la fin de l’étude restaient presque exclusivement de l’insuline et de la metformine, toutes deux prescrites à près de 50 % des participants au moment de leur dernière visite ; plus d’un quart des participants ne prenaient pas de médicaments.
> Hypertension et dyslipidémie
La prévalence de l’hypertension au début de l’étude était de 19,2 % et l’incidence cumulée à 15 ans était de 67,5 %. La dyslipidémie était présente chez 20,8 % des participants au début de l’étude, et l’incidence cumulée à 15 ans était de 51,6 %. Il n’y avait aucune différence dans l’incidence de l’hypertension ou de la dyslipidémie selon l’affectation initiale du traitement.
> Maladies des reins, des nerfs et des yeux
La prévalence de la maladie rénale au début de l’étude était de 8 % et l’incidence cumulée à 15 ans était de 54,8 %. Au départ, 1 % des participants souffraient de neuropathie et l’incidence cumulée à 15 ans était de 32,4 %.
La maladie rétinienne a été évaluée à deux reprises, ce qui a empêché la détermination de l’incidence cumulée. Lors de la première évaluation (en 2010 ou 2011), 13,7 % présentaient une rétinopathie diabétique non proliférative très légère. Après 7 années supplémentaires (en 2017 ou 2018), 51 % souffraient d’une maladie oculaire, dont 8,8 % présentaient des modifications rétiniennes modérées à sévères et 3,5 % présentaient un œdème maculaire.
L’incidence cumulée de toute complication microvasculaire était de 50 % à 9 ans et de 80,1 % à 15 ans.
Dans les modèles non ajustés et les modèles ajustés en fonction du sexe, de la race, de l’origine ethnique et de l’âge au moment de la randomisation, les facteurs associés à un risque accru de développer une complication microvasculaire étaient la race ou un groupe ethnique minoritaire, un taux d’hémoglobine glyquée élevé, une faible sensibilité à l’insuline, l’hypertension et la dyslipidémie. .
Il n’y avait aucune différence selon l’affectation initiale du traitement. Une analyse de sensibilité utilisant les mêmes modèles non ajustés et ajustés a produit des résultats similaires.
> Regroupement des complications
Au moment de la dernière visite, 270 des 677 participants (39,9 %) n’avaient aucune complication du diabète, 215 (31,8 %) avaient une complication, 144 (21,3 %) en avaient deux et 48 (7, 1 %) en avaient trois. Dans les analyses univariées, les facteurs fortement associés à un risque accru de complications étaient la race/le groupe ethnique minoritaire, l’hyperglycémie, un IMC élevé, une faible sensibilité à l’insuline, l’hypertension et la dyslipidémie. Après ajustement en fonction du sexe, de la race et de l’origine ethnique, de l’âge et de la durée du diabète lors de la randomisation, l’IMC n’était plus un facteur de risque.
> Taux d’événements de complications cliniquement identifiées et jugées
La fréquence de tous les événements cardiaques, vasculaires et cérébrovasculaires jugés était de 3,73 pour 1 000 années-personnes ; il y a eu 17 événements cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde [4 événements], insuffisance cardiaque congestive [6 événements], maladie coronarienne [3 événements] et accident vasculaire cérébral [4 événements]).
Le taux de tous les événements de maladie oculaire, y compris 60 événements avancés, était de 12,17 pour 1 000 années-personnes. Le taux de tous les événements hépatiques, pancréatiques ou vésiculaires était de 6,70 pour 1 000 années-personnes.
Le taux de tous les événements nerveux était de 2,35 pour 1 000 années-personnes. Pour tous les événements rénaux, y compris l’insuffisance rénale terminale, le taux était de 0,44 pour 1 000 années-personnes. Six décès ont été signalés (un par infarctus du myocarde, un par insuffisance rénale, un par surdose médicamenteuse, un par septicémie et deux par septicémie avec défaillance multiviscérale).
| Discussion |
Ces données longitudinales prospectives indiquent que les complications liées au diabète apparaissent tôt dans le diabète de type 2 apparaissant chez les jeunes et s’accumulent rapidement ; Au moins une complication microvasculaire s’est développée chez 60,1 % des participants à l’étude.
De plus, un regroupement de complications a été observé, 28,4 % des participants ayant eu au moins deux complications liées au diabète à un âge moyen de 26,4 ans ; Parmi ces participants, le délai moyen écoulé depuis le diagnostic du diabète était de 13,3 ans.
De plus, des maladies cardiovasculaires graves mais rares sont survenues malgré le jeune âge des participants. Prises ensemble, ces données illustrent les graves conséquences sur la santé personnelle et publique de l’apparition du diabète de type 2 chez les jeunes en transition vers l’âge adulte.
La gravité de ces données est soulignée par la comparaison avec le risque de complications microvasculaires rapporté dans le diabète de type 1 et le diabète de type 2 de l’adulte. Les complications microvasculaires, notamment la maladie rénale diabétique, touchent environ 25 % des jeunes atteints de diabète de type 1 depuis plus de 10 ans.17
L’étude de Pittsburgh sur l’épidémiologie des complications du diabète précoce chez les filles a rapporté un risque cumulé de 32 % de maladie rénale diabétique avec une durée de diabète de type 1 de 25 ans.18
En ce qui concerne le diabète de type 2, l’étude prospective sur le diabète du Royaume-Uni (UKPDS) a montré une prévalence de 25 % d’albuminurie modérément augmentée après 10 ans, avec une augmentation de l’incidence de 2 % chaque année par la suite, ce qui est en corrélation avec un risque cumulatif estimé de diabète. maladie rénale de 55 % 25 ans après le diagnostic initial.19
Dans le programme de prévention du diabète (DPP) et l’étude sur les résultats du DPP, l’incidence des conséquences microvasculaires composites (maladies des reins, des nerfs et de la rétine) était comprise entre 12,3 % et 14,3 %. 0,4 % parmi les participants adultes atteints de diabète de type 2.20
La raison de l’incidence élevée des complications du diabète de type 2 à début précoce est inconnue, mais elle est très probablement liée au phénotype métabolique extrême (notamment une résistance sévère à l’insuline et une détérioration rapide de la fonction cellulaire). bêta21-23) et à des circonstances socio-économiques difficiles.24 Dans cette cohorte, l’accumulation de complications était étroitement associée à l’hyperglycémie, à la résistance à l’insuline, à l’hypertension et à la dyslipidémie.
Malheureusement, le diabète de type 2 qui apparaît chez les jeunes se caractérise par une réponse sous-optimale aux médicaments actuellement approuvés10,25,26, qui est aggravée par des défis majeurs en matière d’observance et de prise en charge dus à l’âge et à des facteurs socio-économiques caractéristiques.27
Les seuls médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le diabète de type 2 à début précoce sont la metformine et l’insuline, avec l’ajout récent d’un agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). ).28
Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) , qui préviennent la progression des maladies cardiovasculaires et rénales chez les patients atteints de diabète de type 2 à l’âge adulte, ne sont pas encore approuvés par la FDA pour le diabète de type 2 à l’âge adulte. les jeunes, et on ne sait pas si les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 auront des effets cardioprotecteurs et rénoprotecteurs chez les patients atteints de diabète de type 2 précoce.
La chirurgie bariatrique métabolique , une intervention émergente auprès des jeunes atteints de diabète de type 2, entraîne une amélioration durable et une perte de poids du contrôle glycémique chez la majorité des patients.29,30
Les données d’une collaboration entre le groupe d’étude TODAY et l’étude longitudinale Adolescent Evaluation of Bariatric Surgery Study (Teen-LABS) ont montré un effet plus important de la chirurgie bariatrique que du traitement médical sur les résultats glycémiques et non glycémiques.29 Teen-LABS a montré une régression plus importante et une régression plus précoce. atténuation de la maladie rénale chez les jeunes atteints de diabète de type 2 par rapport aux adultes atteints de diabète de type 2.31,32
Compte tenu des associations entre l’hyperglycémie, l’hypertension et la dyslipidémie et un risque élevé de complications, des études sont nécessaires pour explorer la gestion précoce et agressive de la glycémie et les facteurs de risque de diabète de type 2 apparaissant chez les jeunes. Cependant, en attendant que de telles données soient disponibles, des stratégies de prévention primaire et secondaire basées sur l’extrapolation de données provenant d’études chez l’adulte devraient être envisagées, y compris l’utilisation de médicaments non encore approuvés pour les jeunes.
En outre, il est nécessaire de comprendre les besoins en matière de soins de santé et les modes de recours aux soins de santé des jeunes adultes atteints de diabète de type 2 apparaissant au cours de la jeunesse, afin que les systèmes de santé des pays comptant d’importantes populations de personnes atteintes de diabète de type 2 débutant chez les jeunes soient préparés aux conséquences attendues. besoins.
Les points forts de cette étude incluent un large échantillon de participants atteints de diabète de type 2 précoce avec jusqu’à 15 ans de phénotypage prospectif, complet et rigoureux. La cohorte diversifiée est représentative de la population générale atteinte de diabète de type 2 à début précoce aux États-Unis.2,27 De plus, l’évaluation des complications a été prédéfinie et évaluée.
Cependant, un suivi incomplet d’un quart de la cohorte d’origine pourrait avoir conduit à une sous-représentation de l’accumulation et du regroupement d’événements, bien que les résultats soient cohérents dans les analyses de sensibilité.
De plus, la consommation de nicotine est reconnue comme un facteur de risque cardiovasculaire important ; Des informations sur les antécédents de consommation de nicotine des participants ont été collectées mais ont été identifiées comme peu fiables lors de l’analyse.
Les participants étaient disposés à participer à un essai clinique intensif et ont bénéficié d’une prise en charge intensive sans frais dans le cadre de l’étude jusqu’en 2014 ; par conséquent, l’incidence des complications aurait pu être encore plus élevée en l’absence de ces interventions.
Enfin, le manque de données longitudinales sur les complications microvasculaires chez les adolescents non diabétiques mais présentant un degré d’obésité similaire empêche la comparaison des taux d’événements entre les jeunes atteints et non de diabète de type 2. En outre, il est largement reconnu que les complications plus spécifiques du diabète, notamment oculaires, ne surviennent pas dans les populations non diabétiques.33
Ces données montrent un fardeau élevé de complications spécifiques au diabète de type 2 qui se déclare chez les jeunes, avec un effet précoce et grave sur les personnes atteintes de cette maladie, ainsi que des implications substantielles pour la santé publique.
