Contexte récapitulatif Un sous-ensemble de patients atteints de COVID-19 développent un syndrome hyperinflammatoire qui présente des similitudes avec d’autres troubles hyperinflammatoires. Cependant, les critères cliniques n’ont pas été spécifiquement établis pour définir le syndrome hyperinflammatoire associé au COVID-19 (hISc). Notre objectif était de développer et de valider des critères diagnostiques du CHIS dans une cohorte de patients hospitalisés atteints de COVID-19. Méthodes Nous avons recherché des articles de recherche clinique publiés entre le 1er janvier 1990 et le 20 août 2020 sur les caractéristiques et les critères diagnostiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, du syndrome d’activation des macrophages, du syndrome de sepsis de type activation des macrophages, du syndrome de libération des cytokines et du COVID-19. Nous avons comparé les données cliniques publiées sur le COVID-19 avec les caractéristiques cliniques d’autres syndromes hyperinflammatoires ou de tempête de cytokines. Sur la base d’un cadre de caractéristiques cliniques conservées, nous avons développé une échelle additive de six critères pour le cHIS : fièvre, activation des macrophages (hyperferritinémie), dysfonctionnement hématologique (rapport neutrophiles/lymphocytes), lésion hépatique (lactate déshydrogénase ou asparate aminotransférase). , coagulopathie (D-dimères) et cytokinémie (protéine C-réactive, interleukine-6 ou triglycérides). Nous avons ensuite validé l’association de l’échelle cHIS avec la mortalité hospitalière et la nécessité d’une ventilation mécanique chez les patients consécutifs du registre Intermountain Prospective Observational COVID-19 (IPOC) qui ont été admis à l’hôpital avec un COVID-19 confirmé par PCR. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour estimer les implications temporelles du cHIS. Résultats Nous avons inclus dans les analyses 299 patients admis à l’hôpital avec le COVID-19 entre le 13 mars et le 5 mai 2020. La discrimination non ajustée du score cHIS quotidien maximum était de 0,81 (IC à 95 % 0,74-0,88) pour la mortalité hospitalière et de 0,92 (0,88-0,96) pour la ventilation mécanique ; ces résultats sont restés significatifs en analyse multivariée (odds ratio 1,6 [IC 95% 1,2–2,1], p = 0,0020, pour la mortalité et 4,3 [3,0–6,0], p < 0 · 0001, pour la ventilation mécanique ). 161 (54 %) des 299 patients répondaient à au moins deux critères cHIS lors de leur admission à l’hôpital ; Ces patients présentaient un risque de mortalité plus élevé que les patients avec un score inférieur à 2 (24 [15 %] sur 138 contre un [1 %] sur 161) et pour la ventilation mécanique (73 [45 %] contre trois [2 %] ) . Dans le modèle multi-états, en utilisant le score cHIS quotidien comme variable dépendante du temps, le rapport de risque d’aggravation du besoin en oxygène de faible à modéré était de 1,4 (IC à 95 % 1,2–1,6), de modéré à modéré. oxygène à haut débit 2,2 (1,1–4,4) et ventilation mécanique 4,0 (1,9–8,2). Interprétation Nous avons proposé et validé des critères d’hyperinflammation dans le COVID-19. Cet état hyperinflammatoire, cHIS, est généralement associé à une progression vers une ventilation mécanique et à la mort . Une validation externe est nécessaire. L’échelle cHIS pourrait être utile pour définir les populations cibles des essais et des thérapies immunomodulateurs. |
Le COVID-19 est une maladie systémique présentant un large éventail de manifestations cliniques causées par une infection par le nouveau coronavirus 2, le syndrome respiratoire aigu sévère, le bêtacoronavirus (SARS-CoV-2).
Parmi d’autres cibles cellulaires, le SRAS-CoV-2 infecte directement les macrophages et les monocytes via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), entraînant une infection intracellulaire et une activation des macrophages. Chez certains patients, ce processus entraîne un syndrome hyperinflammatoire associé à un syndrome de détresse respiratoire aiguë et à des lésions des organes cibles.
Bien qu’il ne soit pas entièrement caractérisé, le syndrome hyperinflammatoire observé dans le COVID-19 partage des similitudes avec d’autres troubles hyperinflammatoires tels que la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, le syndrome d’activation des macrophages, le syndrome de sepsis de type activation des macrophages et le syndrome de libération de cytokines. .
Ces troubles, parfois appelés syndromes de tempête de cytokines , partagent des manifestations cliniques qui se chevauchent et une voie commune d’activation des macrophages et un cycle auto-entretenu de production de cytokines, mais il n’existe pas de consensus concernant les critères de classification. et le diagnostic.
Bien qu’un syndrome de tempête de cytokines ait été proposé dans le cas du COVID-19, les données suggèrent que les concentrations quantitatives de cytokines circulantes pourraient être beaucoup plus faibles dans le cas du COVID-19 que dans d’autres affections, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë non lié au COVID-19. .
Une meilleure caractérisation de l’état inflammatoire du COVID-19 est nécessaire de toute urgence dans le contexte des traitements émergents. Des thérapies immunomodulatrices, notamment des corticostéroïdes, des inhibiteurs de la signalisation cellulaire et des anticorps anti-cytokines, ont été proposées pour atténuer la réponse inflammatoire et prévenir la défaillance d’un organe.
Les essais cliniques de ces thérapies dans le traitement du COVID-19 n’ont généralement pas été enrichis en termes de preuves d’hyperinflammation, ce qui pourrait expliquer les résultats discordants des essais par rapport à l’évaluation rétrospective après mise en œuvre (NCT04315298 et NCT04317092).
Bien qu’il existe des critères diagnostiques pour la lymphohistiocytose hémophagocytaire (secondaire et familiale), le syndrome d’activation des macrophages et le syndrome de libération des cytokines, ces critères n’ont été validés que dans des populations très spécifiques. Étant donné que les caractéristiques de la maladie et la population de patients atteints de la COVID-19 sont différentes, il est problématique d’appliquer directement les critères diagnostiques d’autres troubles hyperinflammatoires à la COVID-19.
Le manque de clarté contribue à l’incertitude quant aux définitions de la population cible des essais cliniques et aux indications cliniques de l’immunomodulation. Pour combler cette lacune, nous avons développé de nouveaux critères diagnostiques pour le syndrome hyperinflammatoire observé chez certains patients atteints de COVID-19 en comparant les données cliniques publiées pour ce syndrome avec celles de la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, du syndrome d’activation des macrophages et du syndrome de libération des cytokines. Nous avons ensuite validé les critères dans une cohorte de patients hospitalisés atteints de COVID-19.
Critères proposés pour le syndrome hyperinflammatoire associé au COVID-19
cHIS = syndrome hyperinflammatoire associé au COVID-19. CRP = protéine C-réactive. |
Nous avons identifié 299 patients admis à l’hôpital entre le 13 mars et le 5 mai 2020, atteints de la COVID-19, représentant 2 535 jours d’hospitalisation. Les données étaient complètes pour la fièvre, le dysfonctionnement hématologique et l’inflammation hépatique. 184 (62 %) patients avaient des concentrations documentées de ferritine, 158 (53 %) avaient des valeurs de D-dimères et 298 avaient des données pour au moins un marqueur de cytokinémie (IL-6, triglycérides ou CRP).
L’âge médian était de 56 ans (IQR 43-68) ; 132 (44 %) patients étaient des femmes et présentaient une médiane de 2 (1 à 4) comorbidités.
Le nombre combiné de jours d’hospitalisation pour les besoins maximaux en oxygène était le suivant : 1 213 (48 %) sur 2 535 pour 0 à 3 L/min, 228 (9 %) pour 4 à 6 L/min, 48 (2 %) pour plus de 6 L/min mais pas avec une canule nasale à haut débit ou une ventilation à pression positive non invasive, 157 (6 %) pour une canule nasale à haut débit ou une ventilation à pression positive non invasive et 857 (34 %) pour une ventilation mécanique.
Le score cHIS quotidien moyen était de 2 (IQR 1-3). À un moment donné au cours de leur séjour, 161 (54 %) patients ont atteint un score cHIS quotidien de 2 ou plus.
Discussion
Bien que les médecins et les chercheurs s’accordent généralement sur le fait qu’une forme grave de COVID-19 est associée à une inflammation dérégulée (avec un accent mis au début de la pandémie sur une tempête de cytokines), la nature de cette inflammation est mal comprise. Notamment, il a été observé que les concentrations circulantes moyennes de cytokines inflammatoires signalées dans le COVID-19 sont désormais d’un ordre de grandeur inférieures à celles d’autres syndromes hyperinflammatoires, y compris le syndrome de détresse respiratoire aiguë non lié au COVID-19.
De même, les premières suggestions selon lesquelles le COVID-19 induisait une lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire ont également été révisées étant donné l’absence évidente de cytopénies, d’hépatosplénomégalie, d’absorption du fibrinogène ou de récepteur α soluble de l’IL-2 nettement élevé (également connu sous le nom de sCD25). dans le COVID-19.
Cependant, une compréhension croissante de l’immunopathologie du COVID-19 suggère que l’activation incontrôlée des macrophages et des monocytes due à une réponse dysfonctionnelle de l’interféron à l’infection par le SRAS-CoV-2 joue un rôle clé dans la réponse inflammatoire et les lésions organiques ultérieures. D’autres mécanismes, notamment des polymorphismes génétiques liés à la réponse inflammatoire, pourraient également jouer un rôle.
En reconnaissance des similitudes générales et des manifestations encore distinctives de l’hyperinflammation du COVID-19 par rapport à d’autres troubles hyperinflammatoires, nous avons proposé et validé une échelle d’évaluation clinique pour le cHIS.
La force de l’échelle cHIS proposée découle d’un cadre rationnel pour caractériser cette maladie dans le contexte de troubles hyperinflammatoires décrits précédemment, de la pertinence de rapporter les implications pronostiques de biomarqueurs individuels dans des cohortes de patients atteints de COVID-19 et d’associations dans une validation multicentrique. cohorte (résistante aux analyses de sensibilité multiples) entre un score élevé et les résultats cliniques, et le fait que le score est basé sur des biomarqueurs de laboratoire cliniquement disponibles.
De plus, en modélisant le cHIS en tant que variable dépendante du temps dans un modèle multi-états, nos données suggèrent que plus un patient présente de caractéristiques cHIS un jour donné, plus la probabilité d’une détérioration clinique future est grande.
La principale implication de nos résultats est la définition de populations cibles pour les essais cliniques et l’identification de candidats pour une utilisation clinique de thérapies immunomodulatrices.
Dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë non lié au COVID-19, une stratégie visant à stratifier les patients sur la base des phénotypes hypoinflammatoires et hyperinflammatoires a été proposée comme moyen de cibler les thérapies immunomodulatrices chez les patients les plus susceptibles d’en bénéficier.
L’application d’une approche similaire au COVID-19 pourrait clarifier quels sous-groupes de patients pourraient bénéficier de corticostéroïdes, d’antagonistes sélectifs des cytokines ou de modificateurs de signalisation cellulaire ciblant les macrophages, et à quel moment, au cours de la maladie, il est probable que ces avantages soient plus importants. Par exemple, des travaux récents suggèrent une efficacité différentielle des corticostéroïdes en fonction de la présence d’une inflammation.
Il est également concevable que les résultats divergents concernant l’inhibition de l’IL-6 dans des cohortes d’observation du monde réel hautement sélectionnées et des essais cliniques récents (NCT04315298 et NCT04317092) puissent en fait être liés au recrutement d’essais sur des populations cibles immunologiquement indifférenciées.
Les prochaines étapes importantes sont les analyses d’hétérogénéité des effets du traitement à partir d’essais menés auprès de patients indifférenciés atteints de COVID-19 et de cohortes prospectives plus larges avec un échantillonnage raisonné de marqueurs inflammatoires supplémentaires. Nous recommandons que les essais cliniques et les protocoles de thérapies immunomodulatrices prêtent attention à la présence de véritables marqueurs d’inflammation.
Cette étude doit être interprétée dans le contexte de limites importantes . Bien que les critères diagnostiques aient été sélectionnés a priori sur la base de la littérature existante et sans référence aux données des patients de la cohorte multihospitalière dans laquelle les critères ont été validés de manière indépendante, la taille relativement modeste de l’échantillon et la faible mortalité observée pourraient limiter la généralisabilité à d’autres populations dans lesquelles les données démographiques des patients, les caractéristiques cliniques et la prise en charge peuvent différer.
Notre étude présente également les inconvénients caractéristiques de sa conception rétrospective , notamment des menaces potentielles pour l’exactitude des données, des données manquantes et des biais d’indication et temporels. Nous avons tenté de résoudre ces problèmes en utilisant l’imputation et la modélisation multi-états, mais une validation indépendante, externe et de préférence prospective est nécessaire pour confirmer ces observations.
L’échelle cHIS semble refléter les schémas d’inflammation spécifiques au COVID-19. Il a été adapté de syndromes hyperinflammatoires apparentés et validé de manière indépendante en établissant un lien avec les résultats. Par conséquent, les critères cHIS proposés présentent une validité conceptuelle, un contenu et une validité apparente.
Ces critères peuvent avoir une valeur pronostique et être utiles pour identifier les patients destinés à des essais de recherche et à des utilisations cliniques de thérapies anti-inflammatoires. Une validation plus poussée dans de grandes cohortes externes, y compris des populations d’essai, est indiquée de toute urgence.
Recherche en contexte Nous avons évalué les descriptions et les lignes directrices publiées liées à d’autres syndromes hyperinflammatoires ou de tempête de cytokines, en nous concentrant spécifiquement sur les caractéristiques et les critères diagnostiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, du syndrome d’activation des macrophages, du syndrome de sepsis de type activation des macrophages et du syndrome de libération des cytokines. Nous avons recherché dans MEDLINE et Embase des articles de recherche clinique en anglais publiés entre le 1er janvier 1990 et le 20 août 2020, en utilisant des combinaisons des termes de recherche suivants : « syndrome hyperinflammatoire », « hémophagocytaire » ou « lymphohistiocytose ». hémophagocytaire », « activation des macrophages », « type d’activation des macrophages », « cytokine », « libération de cytokines » et « tempête de cytokines ». Nous avons également effectué des recherches sur le serveur de prépublication medRxiv et dans les listes de références des articles publiés au cours de la même période. Nous avons effectué une revue de la littérature similaire, en utilisant les mêmes bases de données, relative aux états hyperinflammatoires associés au COVID-19 pour les articles de recherche clinique en anglais publiés entre le 1er janvier 2019 et le 20 août 2020, en utilisant également les mêmes termes de recherche. tels que « SARS-CoV-2 » et « COVID-19 ». Des critères diagnostiques ont été proposés pour la lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, le syndrome d’activation des macrophages et le syndrome de libération de cytokines dans des populations spécifiques. Bien que les définitions consensuelles et les conventions de dénomination changent constamment, elles partagent une voie physiologique conservée d’activation des macrophages et de production incontrôlée de cytokines.
La littérature suggère que même si le COVID-19 est également fréquemment compliqué par un syndrome hyperinflammatoire, il se distingue des autres syndromes hyperinflammatoires, avec de rares concentrations de cytopénie et de cytokines bien inférieures à celles décrites dans le syndrome de libération de cytokines. En raison de ces différences, les critères diagnostiques d’autres affections hyperinflammatoires ne s’appliquent pas bien au COVID-19. Les critères spécifiques au COVID-19 n’ont pas été décrits jusqu’à présent et seraient importants pour éclairer la sélection des patients pour les essais cliniques et le traitement immunomodulateur. Valeur ajoutée de cette étude Dans cette étude de cohorte, nous décrivons un cadre physiologique rationnel pour caractériser le syndrome hyperinflammatoire associé au COVID-19 (cSIS) à l’aide de biomarqueurs pertinents pour le COVID-19. Nous validons ces critères cliniques en démontrant que les patients présentant des caractéristiques de cHIS courent un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique ou de décès . Implications de toutes les preuves disponibles Les critères cHIS proposés identifient les patients présentant un phénotype hyperinflammatoire et élucident davantage les caractéristiques uniques du COVID-19 dans le contexte du spectre d’autres troubles hyperinflammatoires ou de tempêtes de cytokines. Ces critères devront être validés dans d’autres populations atteintes de la COVID-19 et pourraient servir de cadre rationnel pour faire progresser notre compréhension de l’immunologie de la COVID-19. Le score cHIS semble avoir une utilité pronostique et pourrait être utile pour la sélection des patients pour les essais cliniques et le traitement immunomodulateur. |
