Sabizabuline est un nouveau perturbateur de microtubules disponible par voie orale qui cible, lie et réticule les sous-unités α- et β-tubuline pour inhiber la polymérisation et induire la dépolymérisation des microtubules dans les cellules. Les microtubules sont des structures de transport intracellulaires essentielles à l’entrée, au trafic, à la réplication et à la sortie des cellules du coronavirus ainsi qu’au déclenchement de la réponse inflammatoire innée et de la tempête de cytokines responsables du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), du choc septique et souvent de la mort.
Le SDRA est l’une des principales causes de mortalité liée à l’infection au Covid-19, car l’infiltration de cellules immunitaires dans les deux poumons provoque des lésions et des œdèmes au niveau de la membrane alvéolo-capillaire ; Une perméabilité pulmonaire accrue conduit à des exsudats remplissant les alvéoles, entraînant une hypoxémie. Des études précliniques démontrent que la sabizabulin a des activités antivirales et anti-inflammatoires significatives en modifiant la dynamique des microtubules.
Arrière-plan
Sabizabulin est un nouveau perturbateur des microtubules oraux qui possède une double activité antivirale et anti-inflammatoire dans des modèles précliniques.
Méthodes
Un essai clinique de phase 3, multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo a été mené auprès de patients hospitalisés atteints de Covid-19 modéré à sévère et présentant un risque élevé de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et de décès.
Les patients ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir 9 mg de sabizabulin par voie orale ou un placebo par jour (jusqu’à 21 jours).
Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues jusqu’au 60e jour.
Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient les jours passés en unité de soins intensifs (USI), les jours sous ventilation mécanique et les jours à l’hôpital.
Résultats
Au total, 204 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement : 134 sous sabizabulin et 70 sous placebo. Les caractéristiques de base étaient similaires.
La supériorité de la sabizabulin a été démontrée par une analyse intermédiaire planifiée pour les 150 premiers patients randomisés. Le traitement par sabizabulin a entraîné une réduction absolue de 24,9 points de pourcentage et une réduction relative de 55,2 % des décès par rapport au placebo (rapport de cotes, 3,23 ; IC à 95 %, intervalle de confiance, 1,45 à 7,22 ; P = 0,0042).
Le taux de mortalité était de 20,2 % (19 sur 94) pour la sabizabuline contre 45,1 % (23 sur 51) pour le placebo.
Pour les principaux critères d’évaluation secondaires, le traitement par la sabizabulin a entraîné une réduction relative de 43 % du nombre de jours en soins intensifs (P = 0,0013), une réduction relative de 49 % du nombre de jours sous ventilation mécanique (P = 0,0013), 0013) et une réduction relative de 26 % du nombre de jours d’hospitalisation ( P = 0,0277) versus placebo.
Conclusions Le traitement par sabizabulin a entraîné une réduction absolue de 24,9 % des décès par rapport au placebo chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19 modéré à sévère et présentant un risque élevé de SDRA et de décès, avec une incidence plus faible d’événements indésirables graves et d’événements indésirables par rapport au placebo. |
Discussion
Les vaccins restent le pilier de la prévention des infections graves et des décès dus au Covid-19 . La plupart des patients se remettront d’une maladie aiguë liée au Covid-19. Les nouveaux agents antiviraux molnupiravir et nirmatrelvir réduisent l’incidence des hospitalisations ou des décès liés au Covid-19 lorsqu’ils sont pris en milieu non hospitalier dans les 3 à 5 jours suivant l’apparition des symptômes du Covid-19. Pour les patients qui évoluent vers une maladie COVID-19 modérée à grave nécessitant une hospitalisation, le risque de décès reste élevé. Dans ce contexte, cependant, l’antiviral molnupiravir n’a pas démontré de bénéfice clinique.
La Sabizabuline est un nouveau perturbateur des microtubules qui possède une double activité antivirale et anti-inflammatoire. La Sabizabuline semble faire partie d’une nouvelle classe de médicaments qui ciblent, se lient et réticulent les sous-unités α- et β-tubuline des microtubules pour inhiber la polymérisation et induire la dépolymérisation des microtubules, modifiant ainsi la dynamique des microtubules. La Sabizabuline a une structure chimique différente et des propriétés physicochimiques uniques par rapport au médicament plus connu, la colchicine . Contrairement à la colchicine, la sabizabulin n’est pas un substrat de la glycoprotéine P ou du CYP3A4, ce qui peut entraîner des concentrations intracellulaires et sanguines plus élevées et plus constantes de sabizabulin que la colchicine. Par conséquent, la sabizabuline a une structure chimique et des propriétés différentes. caractéristiques physicochimiques uniques par rapport à la colchicine.
L’administration orale quotidienne de 9 mg de sabizabulin pendant jusqu’à 21 jours a démontré une efficacité significative dans cette analyse intermédiaire d’un essai clinique mondial de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo chez des patients adultes hospitalisés atteints de Covid-19 modéré à sévère et qui étaient à risque élevé de SDRA et de décès. Sabizabulin a démontré une réduction absolue statistiquement significative de 24,9 % et une réduction relative de 55,2 % de la mortalité toutes causes confondues au jour 60, le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude.
L’analyse de la mortalité cumulée a montré que la réduction des décès avec la sabizabulin a commencé dès la première semaine de traitement et que la réduction relative des décès a atteint 51,8 % au jour 29. Un nombre significativement moins élevé d’événements indésirables graves et d’événements indésirables ont été rapportés pour la sabizabulin par rapport au placebo. Il y a également eu moins d’arrêts de traitement dus à des événements indésirables dans le groupe sabizabulin par rapport au placebo.
Dans cette étude, la sabizabulin a été évaluée chez des patients hospitalisés atteints de la maladie Covid-19 modérée à sévère. Les critères d’inclusion ont été sélectionnés par conception pour inclure les patients présentant le risque le plus élevé de SDRA et de décès dû à Covid-19. Les patients hospitalisés inscrits devaient démontrer une maladie Covid-19 modérée à sévère (au moins une supplémentation en oxygène avec une SpO2 de 94 % ou moins tout en respirant l’air ambiant). Les patients avec un score OMS de 4 (recevant un supplément d’oxygène) devaient avoir une comorbidité qui les exposait à un risque élevé de décès ; et aucune limitation n’a été imposée sur la durée des symptômes de Covid-19 avant l’inscription.
Par conséquent, le taux de mortalité dans le groupe placebo pour cette étude était de 35,3 % au jour 29 ; au jour 60, le taux de mortalité dans ce groupe a encore augmenté pour atteindre 45,1 %. Il est évident que le taux de mortalité des patients hospitalisés avec un Covid-19 modéré à sévère reste élevé même avec les thérapies disponibles, comme l’agent antiviral remdesivir, les immunomodulateurs ou les agents anti-inflammatoires. En ciblant le trafic de microtubules, la sabizabulin a une double activité anti-inflammatoire et antivirale. Ces données démontrent que le traitement par la sabizabulin a réduit de manière significative la mortalité avec un profil d’innocuité et d’effets secondaires acceptable chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19 modéré à sévère et présentant un risque élevé de SDRA.
