| Einführung |
Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine häufige Erkrankung, von der etwa 11 % der Weltbevölkerung betroffen sind.
Diese funktionelle Darmstörung wird durch das Vorhandensein wiederkehrender Bauchschmerzen im Zusammenhang mit dem Stuhlgang oder einer Änderung der Stuhlgewohnheiten definiert. Eine positive Diagnose des Reizdarmsyndroms wird auf der Grundlage der Symptomanamnese anhand der Rom-IV-Kriterien gestellt, wobei nur minimale diagnostische Tests erforderlich sind.
Basierend auf diesen Kriterien können Reizdarmsyndrom-Patienten in einen von vier Untertypen eingeteilt werden: Reizdarmsyndrom mit vorherrschender Verstopfung, Reizdarmsyndrom mit überwiegend Durchfall (RDS-D), gemischtes Reizdarmsyndrom, bei dem die Stuhlmuster von Verstopfung bis Durchfall variieren, oder Reizdarmsyndrom. Nicht qualifiziert. IBS-D macht etwa ein Drittel aller Fälle aus. Zusätzlich zu den Leitsymptomen von IBS-D, zu denen Durchfall und Bauchschmerzen gehören, gibt es viele weitere Symptome, darunter Stuhldrang und Blähungen.
Patienten mit Reizdarmsyndrom berichten von erheblichen Auswirkungen ihrer Symptome auf ihre Arbeitsproduktivität, ihr Zeitmanagement und ihre Teilnahme an sozialen Aktivitäten. Das Reizdarmsyndrom wird auch mit komorbiden Erkrankungen wie Angstzuständen, Stress und Depressionen in Verbindung gebracht.
Es wird angenommen, dass die Pathogenese des Reizdarmsyndroms multifaktoriell ist und unter anderem viszerale Überempfindlichkeit, abnormale Darmmotilität und Fehlregulation der Darm-Hirn-Achse umfasst. Zu den neueren potenziellen ätiologischen Faktoren gehören die Dysbiose der Darmflora und das Überwachsen von Dünndarmbakterien (SIBO), die ebenfalls Bauchschmerzen oder -beschwerden, Blähungen, Blähungen und weichen Stuhlgang verursachen können.
Es hat sich gezeigt, dass eine Antibiotikabehandlung die mit SBID und Reizdarmsyndrom verbundenen Symptome, einschließlich Bauchschmerzen, Blähungen und Durchfall, lindert. SBID wird häufig durch Tests mit ausgeatmetem Wasserstoff diagnostiziert, für die es derzeit an einer Standardisierung sowohl der verwendeten Substrate als auch der Testvorbereitung und -durchführung mangelt, was zu Schwankungen bei der gemeldeten Inzidenz der Erkrankung führt.
Derzeit sind die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Reizdarmsyndrom begrenzt, und die heterogene Natur dieser Erkrankung stellt eine Herausforderung bei der Bewältigung des breiten Spektrums der beobachteten Symptome dar. Kürzlich veröffentlichte Leitlinien der Canadian Association of Gastroenterology (ACG) betonen, dass Patienten mit Reizdarmsyndrom von einem individuellen, vielschichtigen Ansatz profitieren können, der Ernährungsumstellungen sowie psychologische und pharmakologische Therapien umfasst.
Das Ziel dieser Übersicht besteht darin, verfügbare und zukünftige Behandlungsoptionen für IBS-D in Kanada zu beschreiben, mit besonderem Augenmerk auf Eluxadolin und Rifaximin, zwei neue Ergänzungen zum IBS-D-Armamentarium.
| Überprüfung der Behandlungsmöglichkeiten |
Die Behandlung von IBS-D-Symptomen umfasst Änderungen des Lebensstils und der Ernährung, rezeptfreie Therapien und verschreibungspflichtige Medikamente. Es gibt kein Standardbehandlungsprotokoll für IBS-D. Viele Behandlungsschemata sind mit einer unzureichenden Kontrolle der IBS-Symptome verbunden, was zu einer Änderung der Behandlung, einem Abbruch oder der Anwendung begleitender Therapien führen kann.
| Änderungen des Lebensstils/der Ernährung |
Zu den Änderungen des Lebensstils, die die Symptome des Reizdarmsyndroms verbessern können, gehören Bewegung, Stressabbau und die Lösung von Schlafproblemen. Zu den Ernährungsumstellungen gehören die Ergänzung mit löslichen Ballaststoffen sowie die Einschränkung fermentierbarer Oligosaccharide, Disaccharide, Monosaccharide und Polyole (OFDMP).
Eine Metaanalyse ergab, dass eine Diät mit niedrigem OFDMP-Gehalt im Vergleich zu einer Kontrolldiät mit einer Verringerung der globalen IBS-Symptome verbunden war. Aufgrund der Tatsache, dass Einzelheiten zu einer OFDMP-armen Diät im Internet leicht verfügbar sind, wurden die meisten dieser Studien als nicht verblindet eingestuft. In den beiden Studien, bei denen eine ausreichende Verblindung festgestellt wurde, zeigte die OFDMP-arme Diät keinen Nutzen gegenüber einer alternativen Diät.
| Bestehende Therapien |
> Psychologische Therapien. IBS-D ist mit einer hohen Krankheitslast und einer geringen Lebensqualität verbunden, denen durch psychologische Interventionen begegnet werden kann. Im Rahmen eines multidisziplinären Ansatzes zur Behandlung der IBS-Symptome kann die Überweisung an eine psychologische Behandlung empfohlen werden. Es gibt Hinweise darauf, dass psychologische Therapien, insbesondere kognitive Verhaltenstherapien und Hypnotherapie, bei der Behandlung von IBS-Symptomen wirksam sein können.
> Nicht verschreibungspflichtige Therapien. Zu den rezeptfreien Therapien zur Behandlung von IBS-D gehören Loperamid, Probiotika und Pfefferminzöl. Loperamid reduziert die Darmpassage, den Harndrang und die Stuhlkonsistenz bei Patienten mit Reizdarmsyndrom. Allerdings ist die Gesamtqualität der Evidenz für den Einsatz von Loperamid bei der Behandlung von Reizdarmsyndrom „sehr niedrig“. Die ACG-Richtlinien deuten außerdem darauf hin, dass Loperamid zwar ein wirksames Mittel gegen Durchfall ist, es aber nicht genügend Belege gibt, um es zur Linderung der gesamten IBS-Symptome zu empfehlen.
Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die gesundheitliche Vorteile bieten können. Probiotika scheinen bei der Reduzierung globaler IBS-Symptomwerte oder der Werte für Bauchschmerzen, Blähungen und Blähungen wirksam zu sein, obwohl die Qualität der Beweise ebenfalls als „niedrig“ angesehen wird, insbesondere aufgrund der erheblichen Heterogenität zwischen Studien und der Verwendung von Probiotika. unterschiedliche Probiotika zwischen den Studien.
Pfefferminzöl ist eine relativ kostengünstige Intervention, die durchweg positive Ergebnisse bei der Verbesserung der IBS-Symptome gezeigt hat, und die ACG-Richtlinien schlagen unter bestimmten Bedingungen vor, Pfefferminzöl als Behandlungsoption anzubieten.
| Off-Label verschriebene Therapien |
Mehrere verschreibungspflichtige Therapien werden off-label zur Behandlung von IBS-D eingesetzt, darunter Gallensäure-Sequestriermittel und trizyklische Antidepressiva. Gallensäuredurchfall kann bei bis zu einem Drittel der Patienten mit Reizdarmsyndrom auftreten und es wurde berichtet, dass Gallensäure-Sequestriermittel die Stuhlkonsistenz verbessern.
Trizyklische Antidepressiva werden auch off-label zur Behandlung von IBS-D-Symptomen eingesetzt, und eine aktuelle Metaanalyse zeigte, dass sie die Darmpassage verlangsamen, die gesamten IBS-Symptome verbessern und Schmerzen lindern können. Die ACG-Richtlinien empfehlen, trizyklische Antidepressiva in niedrigen Dosen anzubieten, um die Symptome des Reizdarmsyndroms zu verbessern.
Antispasmodika werden bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms off-label eingesetzt, basierend auf der Theorie, dass Krämpfe der glatten Muskulatur im Darm zu den Symptomen des Reizdarmsyndroms beitragen können, insbesondere zu Bauchschmerzen oder Krämpfen. Die Wirkung einzelner Wirkstoffe ist aufgrund der geringen Anzahl durchgeführter Studien aufgrund der großen Anzahl verfügbarer Antispasmodika schwer zu interpretieren.
| Zugelassene verschreibungspflichtige Therapien |
Vor kurzem sind in Kanada zwei neue Behandlungsoptionen für die Behandlung von IBS-D auf den Markt gekommen. Eluxadolin ist ein neuer µ- und κ-Opioidrezeptor-Agonist und δ-Opioidrezeptor-Antagonist, der zweimal täglich in einer Dosis von 100 mg oral verabreicht wird. Die ACG hat einen bedingten Vorschlag zugunsten von Eluxadolin zur Behandlung von IBS-D-Symptomen gemacht.
Rifaximin ist ein minimal absorbiertes Breitbandantibiotikum auf Basis von Rifamycin, das insgesamt 14 Tage lang dreimal täglich in einer Dosis von 550 mg oral verabreicht wird. Die kürzlich aktualisierten ACG-Richtlinien geben keine Empfehlungen (weder dafür noch dagegen) an, Patienten mit IBS-D eine Rifaximin-Therapie anzubieten.
| Eluxadolin |
Studien der Phasen 2 und 3
An einer Phase-2-Studie nahmen 807 Patienten teil, die die Rom-III-Kriterien für IBS-D erfüllten und randomisiert einer Behandlung mit Placebo oder Eluxadolin 5, 25, 100 oder 200 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen zugeteilt wurden. Ein signifikant höherer Anteil der mit Eluxadolin 25 mg oder 200 mg behandelten Patienten erfüllte in Woche 4 und Woche 12 die primären zusammengesetzten Ansprechkriterien im Vergleich zu Placebo. Nach 12 Wochen zeigten Patienten, die 100 mg oder 200 mg Eluxadolin erhielten, größere Verbesserungen bei Stuhlfrequenz, Harndrang, IBS-Globalsymptom-Scores, IBS-Schweregrad-Scores, angemessener Linderung und Lebensqualitäts-Scores.
Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien umfassten 2428 Patienten mit IBS-D, die die Rom-III-Kriterien erfüllten und zweimal täglich Placebo oder Eluxadolin 75 oder 100 mg erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war eine gleichzeitige Verbesserung sowohl der Bauchschmerzen als auch der Stuhlkonsistenz, bewertet nach 12 und 26 Behandlungswochen. Die Daten zeigten, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten in der Eluxadolin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe gemischt ansprach. Verbesserungen der Symptome waren bei Patienten, die Eluxadolin erhielten, in der ersten Behandlungswoche erkennbar und hielten über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum an.
Ein deutlich höherer Anteil der Patienten, die eine der beiden Eluxadolin-Dosen erhielten, reagierte in Woche 12 hinsichtlich der Stuhlkonsistenz. Eluxadolin war auch hinsichtlich der Anzahl der Tage ohne Stuhldrang, der Häufigkeit und der Blähungen wirksam, wobei diese Ergebnisse im Vergleich zu Placebo deutlich reduziert wurden. In beiden klinischen Phase-3-Studien reagierte ein größerer Anteil der Patienten, die Eluxadolin erhielten, auf die gesamten IBS-Symptome und ein signifikant größerer Anteil der Patienten reagierte angemessen auf eine Linderung. Eluxadolin zeigte Wirksamkeit ab der ersten Behandlungswoche und ein anhaltendes Ansprechen bis zu 6 Monaten.
| Phase-4-Studie |
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eluxadolin wurde in einer Phase-4-Studie bei Patienten mit IBS-D untersucht, die über eine unzureichende Symptomkontrolle mit vorheriger Loperamid-Therapie berichteten. Ein signifikant höherer Anteil der Eluxadolin-Patienten erreichte den primären kombinierten Responder-Endpunkt im Vergleich zu Placebo.
| Sicherheit |
Eluxadolin wurde in klinischen Studien gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Verstopfung, Bauchschmerzen und Übelkeit. Pankreatitis war das am häufigsten gemeldete schwerwiegende UE (SAE) bei mit Eluxadolin behandelten Patienten; Die Gesamtinzidenz war jedoch gering (0,4 % der mit Eluxadolin behandelten Patienten).
Bei Patienten, die Eluxadolin erhielten, wurden zehn Ereignisse im Zusammenhang mit einem Sphinkter-Oddi-Spasmus und sieben Ereignisse einer Pankreatitis berichtet, die alle als mild definiert wurden, und alle Patienten brachen die Behandlung ab. In der Phase-4-Studie wurden keine Fälle von Sphinkter-Oddi-Spasmus oder Pankreatitis gemeldet. Eluxadolin ist bei Patienten ohne Gallenblase oder bei Patienten, die mehr als 3 alkoholische Getränke pro Tag konsumieren, kontraindiziert. Patienten sollten während der Einnahme von Eluxadolin übermäßigen Alkoholkonsum vermeiden.
Es wurde berichtet, dass Eluxadolin mit Ciclosporin, starken CYP-Inhibitoren und Medikamenten, die Verstopfung verursachen, interagiert. Die Inzidenz potenziell missbrauchsbedingter unerwünschter Ereignisse (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Angstzustände usw.) war in der Placebogruppe, der Eluxadolin-75-mg- und der Eluxadolin-100-mg-Behandlungsgruppe ähnlich, und unter Verwendung der subjektiven Opioid-Entzugsskala gab es nur minimale Hinweise darauf Entzugssymptome und kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Entzugswerte.
| Rifaximin |
Studien der Phasen 2 und 3
In einer klinischen Phase-2-Studie wurden 87 Patienten, die die Rom-I-Kriterien für Reizdarmsyndrom erfüllten, aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip 10 Tage lang dreimal täglich 400 mg Rifaximin oder Placebo erhalten und nach der Behandlung 10 Wochen lang beobachtet. Rifaximin führte während der 10-wöchigen Nachbeobachtungszeit im Vergleich zu Placebo zu stärkeren Verbesserungen der IBS-Symptome.
In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-5-Studien wurden 1260 Patienten mit Reizdarmsyndrom ohne Verstopfung nach dem Zufallsprinzip 2 Wochen lang dreimal täglich 550 mg Rifaximin oder Placebo zugewiesen und anschließend 10 Wochen lang beobachtet.
Die gepoolten Daten aus den beiden Studien zeigten, dass bei deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe in den ersten 4 Wochen nach der Behandlung eine ausreichende Linderung der allgemeinen IBS-Symptome zu verzeichnen war und diese Linderung 2 bis 12 Wochen nach der Behandlung anhielt. Darüber hinaus zeigten deutlich mehr Patienten in der Rifaximin-Gruppe eine ausreichende Linderung von Blähungen, Bauchschmerzen und Stuhlkonsistenz.
Um die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung mit Rifaximin für ein langfristiges Ansprechen zu untersuchen, wurden in eine 51-wöchige randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie Patienten mit Reizdarmsyndrom ohne Verstopfung aufgenommen. Patienten, die zunächst ansprachen und anschließend einen Rückfall der IBS-D-Symptome erlebten, traten in die doppelblinde Behandlungsphase ein.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 14 Tage lang dreimal täglich zwei Behandlungszyklen mit 550 mg Rifaximin oder Placebo und wurden nach jeder Behandlung 4 Wochen lang beobachtet, mit einer 6-wöchigen behandlungsfreien Beobachtungsphase zwischen den Behandlungsrunden. Behandlung. Der Anteil der Responder während der doppelblinden Behandlungsphase war unter Rifaximin signifikant höher als unter Placebo. Auch der Anteil derer, die auf Bauchschmerzen, der Rezidivprävention und der Daueransprecher ansprachen, war unter der Behandlung mit Rifaximin signifikant höher als unter Placebo.
| Sicherheit |
Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen waren insgesamt niedrig und in der Rifaximin- und der Placebogruppe ähnlich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Rifaximin gehörten Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Die Inzidenzen von arzneimittelbedingten UEs, SAEs und infektionsbedingten UEs waren in der kombinierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studie zwischen der Placebogruppe und der Rifaximin-Gruppe ähnlich. Rifaximin weist minimale Arzneimittelwechselwirkungen auf und es sind nur signifikante Wechselwirkungen mit Ciclosporin bekannt.
| Überlegungen zur Antibiotikaresistenz |
Rifaximin wird insgesamt 14 Tage lang dreimal täglich in einer Dosis von 550 mg oral verabreicht, mit bis zu zwei erneuten Behandlungen für Patienten, bei denen die Symptome erneut auftreten. Die Behandlung mit Rifaximin zeigte keinen Zusammenhang mit klinisch relevanter Antibiotikaresistenz.
Während die Daten darauf hinweisen, dass Rifaximin bei Patienten mit Reizdarmsyndrom D und gemischtem Reizdarmsyndrom wirksam ist, ist der Wirkungsmechanismus seiner Vorteile weitgehend unbekannt und erfordert weitere Untersuchungen. Obwohl sich gezeigt hat, dass kurze Rifaximin-Gaben keine Antibiotikaresistenz hervorrufen, sind Rifamycine wichtig für die Behandlung schwerer Infektionen, und die Verwendung eines Antibiotikums zur Behandlung einer häufigen Erkrankung, ohne den Wirkmechanismus zu verstehen, gibt Anlass zur Sorge.
| Schlussfolgerungen |
IBS ist eine weit verbreitete Magen-Darm-Erkrankung, die die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt. Das heterogene Erscheinungsbild und die multifaktorielle Pathogenese von IBS-D erfordern einen individuellen Ansatz zur Behandlung der IBS-D-Symptome. Eluxadolin und Rifaximin sind zwei neuartige Behandlungen für Erwachsene mit IBS-D, die Wirksamkeit und Sicherheit zeigen.
